In Messico, un uomo di nome Manuel trova un oggetto avvolto in una bandiera nazista sulle rovine di una vecchia chiesa. Si tratta della lancia del destino, ovvero l’arma che trafisse Gesù Cristo sulla croce. Al semplice tocco dell’artefatto, Manuel diventa posseduto e si mette in cammino verso gli Stati Uniti.
Nel frattempo a Los Angeles, il detective dell’occulto John Constantine (Keanu Reeves) è impegnato a esorcizzare una ragazza indemoniata. L’esorcismo si rivela più duro del previsto, in quanto il diavolo sta cercando di entrare fisicamente sulla Terra, fatto che non dovrebbe essere possibile secondo le regole di una scommessa permanente tra Dio e Lucifero per le anime dell’umanità. Intanto l’autista e apprendista di Constantine, Chas Kramer (Shia LaBeouf), attende in macchina, in quanto non ritenuto ancora pronto per affrontare il male.
L’esorcista in seguito si incontra con l’angelo Gabriele, a cui chiede una sospensione della sua imminente morte per cancro ai polmoni. L’uomo ha infatti il terrore della morte in quanto, avendo sperimentato il suicidio in giovane età, sa che quello che lo aspetta è l’inferno. Gabriele rifiuta, dicendogli che non può aspirare al paradiso solo perché esorcizza i demoni: Dio da lui vuole un enigmatico sacrificio.
Altrove, una donna di nome Isabel Dodson (Rachel Weisz) si suicida in un ospedale psichiatrico. La sua gemella, la detective Angela, rifiuta di credere che una devota cattolica come sua sorella si sia uccisa. Guardando i filmati di sicurezza della clinica, Angela la sente pronunciare il nome di Constantine. L’investigatrice, dopo aver rintracciato, gli chiede il suo aiuto per scoprire la verità…